De meeste protestanten wilden in kerkgebouwen geen beelden, schilderijen van heiligen en altaren. Ze vonden dat afgoderij: alleen God en Jezus mochten worden vereerd, niet allerlei heilig verklaarde mensen. Een kerkgebouw moest eenvoudig zijn ingericht, zonder tierelantijnen. Al in 1522 was er in Luthers woonplaats Wittenberg een beeldenstorm. Een beeldenstorm hield in dat talrijke voorwerpen of schilderijen in de kerkgebouwen vernietigd werden of in ieder geval weggehaald. Door zulke beeldenstormen gingen helaas veel kunstschatten verloren.
In 1566 woonden er ook in Harderwijk protestanten, met name calvinisten, volgelingen van de reformator Johannes Calvijn (1509-1564). Calvinisten kozen voor eenvoudige kerken, zonder versiering. De preek was voor de calvinisten het belangrijkste in de zondagse eredienst. In september van dat jaar maakte ook onze stad een beeldenstorm mee. Op 3 september arriveerde Jan Aertszoon, een mandenmaker uit Amsterdam, in Harderwijk. Hij werd een hervormer genoemd, iemand die de 'nieuwe leer' kwam verspreiden. Twee weken later verliet pastoor Rutger van Baer de stad; hij voelde zich er niet meer veilig. Op zondag 22 september preekte Jan Aertszoon in de Minderbroederskerk. Direct na zijn preek werd die kerk van alle 'franje' ontdaan. Daarna trokken de beeldenstormers naar de Grote Kerk, die toen nog Onze Lieve Vrouwekerk of Mariakerk heette. Na overleg konden de eenentwintig altaren en de meeste beelden in de nacht van 25 op 26 september worden weggehaald. Het kostbare hoogaltaar werd echter door de beeldenstormers vernield. Gelukkig bleven de fresco's - muur- en plafondschilderingen - gespaard. Ze waren in 1561-1562 aangebracht door Ewolt van Delft en zijn dochter Agatha van Deventer. Een halve eeuw later heeft men er de witkwast overheen gehaald, zodat de kerkgangers tijdens de preek niet meer door de schilderingen werden afgeleid.
In oktober kwamen de predikanten Otto van Heteren en Jan Gerritszoon Versteghe, de vroegere pastoor van Garderen, naar Harderwijk. Een jaar of vijftien eerder was hij protestant geworden en noemde zich voortaan Anastatius Veluanus, ofwel de opgestane Veluwenaar.
Het bleef in het najaar van 1566 onrustig in de stad, protestanten en rooms-katholieken stonden fel tegenover elkaar. Wie had recht op de kerkgebouwen? Op 24 december 1566 besloot het stadsbestuur dat rooms-katholieken hun diensten mochten houden in de Minderbroederskerk en andere kloosterkerken. De Onze Lieve Vrouwekerk was voortaan bestemd voor de protestanten. In 1568 kwam de kerk toch weer in rooms-katholieke handen. Tien jaar later trokken de protestanten er definitief in.
Dat er in 1566 in Harderwijk en andere plaatsen in Nederland en België beeldenstormen waren, is niet toevallig. Het was een barre tijd met hongersnood, overstromingen en pestepidemieën. De belastingen waren hoog. De Nederlanden kwamen in deze jaren in opstand tegen de Spaanse koning Filips II.
In 1967 begon een omvangrijke restauratie van de Grote Kerk. Acht jaren had men nodig om de fresco's van de dertien lagen te ontdoen die er in de loop van de eeuwen overheen waren gekalkt.
