Karel de Vijfde is net 15 jaar als hij Heer der Nederlanden wordt. Een jaar later wordt hij ook koning van Spanje en de Spaanse gebieden in Zuid- en Midden-Amerika. In 1519 - hij is dan pas 19! - wordt hij tot keizer van het Duitse Rijk gekozen. Als Karel 26 jaar is, trouwt hij met de 22-jarige Isabella. Zij is de dochter van de koning van Portugal.
Het huwelijk is vooral bedoeld om te zorgen dat Spanje een betere band krijgt met Portugal. Omdat Karel het druk heeft met regeren en oorlogen voeren, zien Karel en Isabella elkaar soms jarenlang niet. Toch krijgen ze samen vijf kinderen. Isabella sterft als hun vijfde kind wordt geboren.