Burgeroorlog
De strijd heeft in Brabant het karakter van een burgeroorlog. Verschillende Noord-Brabantse edelen ondertekenen het smeekschrift, en steunen daarmee de opstandelingen, terwijl anderen hun heil zoeken bij de Spaanse koning. De scheidslijnen lopen soms dwars door families. Ook in de steden is het onrustig. Er wordt volop gebeeldenstormd in Eindhoven, ’s-Hertogenbosch en Breda. Het is in Eindhoven zelfs de burgemeester die de sleutels van de kerk overdraagt aan de protestanten.
Stads- en streekgenoten staan tegenover elkaar. Bergen op Zoom weet het koningsgezinde garnizoen de stad uit te krijgen, en zal vanaf dat moment de Opstand tot het einde blijven steunen. In ’s-Hertogenbosch vechten katholieke en protestantse burgers met elkaar op de Markt. De katholieken winnen, en de protestanten (ongeveer een kwart van de bevolking) vertrekken uit de stad. Onder hen veel handelaren die zich in o.a. Haarlem vestigen en zo de economie van Holland een handje helpen. Midden- en Oost-Brabant zijn over het algemeen trouw aan de koning.
Vestingsteden
Waar Bergen op Zoom en ‘s-Hertogenbosch in deze periode uitgroeien tot onneembare vestingen, hebben andere steden het moeilijker. Breda, bijvoorbeeld, was dé machtsbasis van de Oranjes in de Nederlanden, maar wordt meerdere keren veroverd en heroverd. In het oosten van Noord-Brabant is Grave vaak de klos. Het was gebruikelijk om bij Grave de Maas over te steken, dus de stad was van strategisch groot belang. Eindhoven krijgt het ook zwaar te verduren. Die stad ligt op een belangrijke handelsroute.
Een stad die in deze periode ontstaat is Willemstad. De stad wordt gesticht om de weg naar Holland en Zeeland te beschermen, en is vernoemd naar Willem van Oranje.
Boerenverdriet
Het platteland en de kleinere steden zoals Sint-Oedenrode hebben het het allerzwaarst in deze periode. Zowel de troepen van Willem van Oranje als die van de Spaanse koning trekken plunderend door Brabant. Troepen krijgen van hun leiders niet altijd betaald en ook niet altijd eten. Ze moeten maar leven van het land. Dat wil zeggen: van plunderen en afpersen. Dat hoort bij oorlogsvoering in deze tijd. Daarnaast vinden doelbewuste vernietigingscampages plaats door de Staatse troepen. Een poging van Meierijse boeren in Veghel om plunderende Staatse troepen tegen te houden, loopt verkeerd af en honderden boeren komen om. De gevolgen van de oorlogshandelingen zijn gigantisch. De Meierij van 's-Hertogbosch verliest 70 procent van de bevolking.
Een moeilijke tijd
Voor Noord-Brabant was Tachtigjarige Oorlog een zware periode. De economische bloei van een eeuw eerder verdween en zou in de eeuwen erna niet meer terugkomen. De Republiek, met haar waarde van tolerantie voelde in hele delen van Brabant eerder als bezetter dan als bevrijder. De mensen waren katholiek, maar mochten dat niet meer laten zien. Er kwam ook een einde aan het zelfbestuur. Het werd een generaliteitsland, dat wil zeggen dat het vanaf Den Haag bestuurd werd, zonder vertegenwoordiging in de regering.
Een bijzonder fenomeen waren de ministaatjes. Enkele gebieden, zoals Ravenstein en Gemert, hoorden niet bij de Republiek, maar hadden eigen heersers. Daardoor bleef daar het katholicisme toegestaan. Veel kloosterorden vertrokken naar deze gebieden.
