In 1517 trad Maarten Luther in de Duitse stad Wittenberg publiekelijk op tegen de verkoop van aflaten, waarmee vergeving van zonden werd verkregen. Zijn stellingen tegen deze handel vormen het symbolische begin van de Reformatie. 7 jaar daarna nam het stadsbestuur van Kampen door middel van boekencensuur stelling tegen "de Lutherij", waarmee ook andere vormen van ketterij door de rooms-katholieke Kerk werd aangeduid. In de jaren daarna kondigde de stedelijke regering plakkaten af waarin ook het spreken over ketterse onderwerpen verboden werd. Bisschoppelijke inquisiteurs brachten een bezoek aan de stad. De paus gaf aan dat Kampen een lokale pastoor nodig had en niet gebaat was bij een pastoor op afstand. Toch namen de afwijkende opvattingen toe. Merkwaardig is dat de eigenlijke pastoor van Kampen, Pighius, lang in Rome verbleef en vandaar ageerde tegen die opvattingen, terwijl zijn vervanger Arent Graet van Collen die meningen juist verkondigde. Er was sprake van openlijke kritiek op de pastoor en de leer van de rooms-katholieke Kerk.
Staatsbemoeienis
In 1539 riep de bisschop van Utrecht Van Collen op het matje op beschuldiging van Lutherij. Maar Arent ging niet. Zijn aanhangers stelden een verklaring op waarin zij eisten dat de aanklagers zelf naar Kampen zouden komen. Het stadsbestuur vergaderde met gedeputeerden van de Ridderschap en Steden en de Stadhouder over de kwestie. Op grond van het feit dat hij Luthers had gepreekt en geen gehoor had gegeven aan de oproep om naar Utrecht te gaan, werd de onderpastoor verbannen uit Overijssel, Friesland en Groningen. Onder de opvolger van pastoor Pighius bleven er klachten over de algemene toestand van de parochie. Ondanks alle problemen handhaafde de rooms-katholieke Kerk zich. Er werd gepreekt, er werden kinderen gedoopt en er werden boeken gedrukt, waarin werd aangegeven hoe biecht, mis en sterven door de kerkgangers moest worden opgevat. Na de regeringsoverdracht aan Filips II in 1558 werd de verdediging van de ware kerk verder aangepakt. De Nederlandse gewesten werden tot een kerkelijke eenheid georganiseerd, bestaande uit drie kerkprovincies. Binnen het aartsbisdom Utrecht werd Deventer zetel van de nieuwe bisschop, die als een door de koning benoemde ambtsdrager loyaal moest zijn aan het Brussels gezag.
Hagenpreken
In de jaren zestig ontstond er in Kampen meer samenhang tussen de mensen die zich keerden tegen de gevestigde kerk. De door hen georganiseerde godsdienstige samenkomsten werden echter verboden. Het stadsbestuur wenste overigens geen gebruik te maken van de koninklijke inquisiteur De Castro, maar trad zelf op tegen de van ketterij verdachte personen. In 1566 werden evenals elders in Nederland calvinistische hagenpreken toegestaan en mocht de rector van de Latijnse school Caspar Holstech in de kapel van het Heilige Geestgasthuis preken. Hierop beschuldigde onderpastoor Gerrit Willemsz van Plo hem van ketterij. De Latijnse school noemde hij een grote bedreiging voor het rooms-katholieke geloof. Zo raakte Caspar Holstech zijn functies van rector en predikant kwijt. De magistraat vreesde onrust onder de burgerij en drong met succes aan op vertrek van de overijverige onderpastoor. Onder de hertog van Alva werden in 1570 vier burgers van Kampen door de Raad van Beroerten gedagvaard. Het stadsbestuur hield zich hierbij zoveel mogelijk aan de oppervlakte. Tot berechtingen kwam het nauwelijks.
Beeldenstorm
In 1572 nam graaf Van den Berg, namens Willem van Oranje, de stad Kampen in. Er kwam vrijheid van godsdienst voor de gereformeerden, die konden beschikken over de Minderbroederkerk. Na het vertrek van Van den Berg namen de katholieken opnieuw het roer over. In 1578 ging Kampen definitief over naar de Staatse zijde. Het stadsbestuur stond de kerk van het Heilige Geestgasthuis af aan de protestanten. Hiermee waren de problemen niet opgelost. De gereformeerden vroegen het stadsbestuur de predikant even veel te betalen als de pastoor. De magistraat wilde aan deze wens niet voldoen, waarop een gewapend treffen tussen protestanten en katholieken plaatsvond. Laatstgenoemden wilden de stad naar de Spaanse zijde overbrengen. Na het verraad van stadhouder Rennenberg, die overging naar de Spaanse kant, voelden de gereformeerden zich erg bedreigd. Deze explosieve situatie leidde tijdens de Palmprocessie op 27 maart 1580 tot een beeldenstorm. In de Sint-Nicolaaskerk werden ornamenten, liturgische gewaden, schilderijen, beelden en boeken vernield en op brandstapels geworpen. De pastorie werd geplunderd. Een meerderheid van het stadsbestuur steunde deze revolte. De pastoor en een deel van de katholieke burgers vertrokken uit de stad. De kerken bleven in handen van de gereformeerden. Vanaf 15 mei 1581 was de openbare en geheime exercitie van de rooms-katholieke religie officieel verboden. Rooms-katholieke burgers hielden echter hun positie in het stadsbestuur of als koopman. Een streng calvinistische signatuur droeg de stad vooralsnog niet.
