U prvoj polovini šesnaestog veka Nizozemlje su činila različita područja sa sopstvenim zakonima i propisima. Međutim, sva ova područja su imala nešto zajedničko: Habzburškog vladara Karla V. Karlov otac, vojvoda Filip Lepi, bio je potomak vladajuće dinastije Burgundije, koja je krajem četrnaestog veka došla u posed velikog broja vojvodstava i grofovija u Nizozemlju. Njegova majka je bila naslednica krune španskih kraljevina Aragona i Kastilje. Kako je Filip umro dok je Karlo još bio mlad, Karlo je svoju vladavinu započeo rano. Kao petnaestogodišnjak je, 1515. godine, postao vladar Nizozemlja, a godinu dana kasnije i kralj Španije i španskih poseda u Novom svetu, da bi 1519. godine bio izabran za cara Svetog rimskog carstva nemačkog naroda.
Prvi put nakon Karla Velikog u Evropi je jedan vladar vladao tako velikim carstvom. Međutim, vladati carstvom gde sunce nikad ne zalazi donelo je sa sobom i probleme. Suočen sa nezadovoljstvom nemačkih kneževa, napredovanjem Turaka i francuskim kraljem koji je nepoverljivo pratio napredak njegovih snaga, Karlo je išao iz rata u rat. To je zahtevalo mnogo novca, koji je delom pristizao i iz prosperitetnog Nizozemlja. U međuvremenu je pokušao da stavi Nizozemlje pod jedinstvenu upravu i osvojio je poslednje preostale nezavisne pokrajine u ovom regionu: Hroningen i Helre (današnji Helderland).
Nisu svi podržavali ovakvu centralizovanu upravu. Gradovi su se bunili protiv visokih poreza i čuvali su svoje privilegije, dok je plemstvo štitilo svoje funkcije od Karlovih novih činovnika. Mnoge pristalice i simpatizeri reformacije povećavali su tenziju. Karlo je izuzetno držao do jedinstva crkve i preduzimao oštre mere protiv onih koji su bili drugačijeg mišljenja: oni koji su kritikovali Rimokatoličku crkvu stvarali su podele. Uveo je stroge zabrane za jeretike, na zaprepašćenje sve brojnije grupe gradskih otaca i plemstva koji su propovedali versku toleranciju.
Bilo mu je tek pedeset pet godina kada je abdicirao 25. oktobra 1555. godine, u Zlatnoj sali svoje palate u Briselu, potpuno iznuren brigama o administrativnoj situaciji i kostoboljom. Uz podršku mladog princa Vilema Oranskog, ispričao je prisutnima o svojoj ljubavi prema Nizozemlju, mnogim naporima koje je uložio tokom svoje vladavine i greškama koje je napravio. Nakon toga tražio je oproštaj i zamolio prisutne da njegovom nasledniku, sinu Filipu II, budu podjednako odani kao što su njemu uvek bili. Poslednji period svog života, Karlo je proveo u jednom španskom manastiru, gde je i umro 1558. godine.